【人物与科研】中南大学阳华教授课题组：不对称有机催化靛红与环己酮羟醛缩合反应中立体专一性逆反应的阐释与调控
导语
迅速发展的不对称催化为具有应用价值的药物中间体和天然产物的全合成提供了许多强有力的手段。长期以来，这一领域的焦点都集中在新催化体系的开发与应用上，因而相关报道对相应的催化体系在方法学上的应用以及对立体选择性的影响因素都作了详尽的描述。目前，在相关研究中考察并进行调控的影响催化体系立体选择性的因素主要有：溶剂、温度、浓度、添加剂等。近日，中南大学阳华教授课题组首次将反应历程中的逆反应对对映选择性的影响作为考察指标，成功克服了立体专一性逆向羟醛缩合反应对立体选择性的不利影响，为提升不对称合成中催化体系的手性控制能力提供了一种全新的策略。该成果发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03292)。
阳华教授课题组简介
阳华教授课题组的研究方向主要围绕在有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用以及光氧化还原催化与有机催化协同催化体系研究。近年来课题组运用有机小分子催化与光氧化还原催化成功地合成了一系列具有潜在生物活性的螺环氧化吲哚类化合物。他们通过监测不对称催化反应过程中对映体过量值的变化揭示出一系列规律，在同一催化体系下高对映选择性地得到香豆素衍生物的两种对映体，并且成功抑制了立体专一性逆羟醛缩合反应对立体选择性的负面影响。
前沿科研成果
不对称有机催化靛红与环己酮羟醛缩合
反应中立体专一性逆反应的阐释与调控
不对称羟醛缩合反应是现代合成化学中立体选择性构建碳-碳键的一种极为有效的途径，以此为代表的不对称催化更是为手性药物以及天然产物的不对称合成提供了诸多可供选择的手段。在以往的不对称合成研究中，新型催化剂的合成以及影响催化剂手性控制能力的因素是该领域研究的主要焦点。对立体选择性影响因素的研究主要集中在溶剂、温度、浓度、添加剂等外部因素上，而关于反应本身的性质对立体选择性影响的研究鲜有报道，且缺乏对其本质原因的探究。基于以上原因，作者设计合成了焦谷氨酸-环己二胺双功能有机催化剂，并将其应用到靛红的不对称羟醛缩合反应中。在底物耐受性的考察中，作者发现，无论是连有吸电子取代基还是供电子取代基的底物均在模型反应所筛选出来的最优条件下得到了极差的对映选择性（图1）。
图1. 催化剂的设计及其在底物拓展中的表现
（来源：Org. Lett.）
基于该催化体系在底物拓展中的反常表现，作者以最优条件重复模型反应，发现历次重复所得到的对映选择性均不相同。因此作者提出合理假设：在该催化体系下反应的对映选择性是随时间发生变化的。紧接着，作者在最优条件下对反应过程中的ee值进行监测，发现其数值在反应过程中由96%逐渐降至87%。随后在同一条件下更换溶剂进行监测实验，作者也发现了相同的实验现象（图2a）。在此基础之上，作者还发现，反应体系浓度越大ee值降低的程度也会随之明显增加（图2b）。众所周知，羟醛缩合反应是一个可逆反应，然而只要催化剂的催化性能保持不变，逆反应对最终的对映选择性不会产生如此剧烈的影响。如需研究催化体系的手性控制能力在反应过程中是否保持稳定，则首先需要确定产物的ee值在反应过程中是否发生变化。因此，作者将高光学纯的模型反应产物与催化剂混合，并监测产物的ee值是否随时间发生变化。实验结果表明，产物在该混合体系中的ee值随时间降低，并有一定的回升趋势（图2c）。因此，探究反应过程中ee值随时间降低的本质原因就需要集中在产物与催化剂的作用上。随后，作者对连有不同取代基的底物的反应过程进行监测，也发现了ee值随时间降低的现象（图2d）。在5-氟靛红的反应中ee值竟翻转到-25%，这也解释了为何图1中各个底物在同一反应条件下表现出巨大差异。
（来源：Org. Lett.）
进一步，作者在产物与催化剂混合体系的研究中发现，其高分辨质谱谱图中出现了产物与催化剂结合产生的中间体的分子离子峰，并出现了原料的分子离子峰，这说明产物在催化剂作用下发生了逆反应。而在该混合物的核磁氢谱谱图中，作者发现催化剂和产物的活泼质子的峰型和化学位移都发生了明显的变化。由此作者合理推断，产物与催化剂通过氢键结合，进而发生了可逆反应。如若催化剂对产物无手性识别，那么发生逆反应之后的ee值应当保持不变。因此，该体系下的逆反应应当是立体专一性的。
为了验证这一设想，作者合成了催化剂的对映体以及产物的高光学纯对映体。随后展开如图2c中的监测实验，催化剂对映体与产物对映体的混合物的实验结果与图2c高度吻合。随后，作者分别进行催化剂与产物对映体、催化剂对映体与产物的交叉实验。结果表明，这两组混合物中产物的ee值并未随时间发生变化（图3上）。由此可以证明，催化剂能够专一性地识别其手性控制所生成产物的优势对映体，并催化其逆反应。在反应过程中，优势对映体不断分解，而另一种对映体不断累积，由此导致了反应过程中ee值的不断降低。
图3. 交叉实验和机理研究
（来源：Org. Lett.）
由机理研究可知，通过抑制逆反应可以实现该反应产物ee值的大幅度提高（图3下）。结合图2的监测，作者将ee值降低较为缓慢的THF与能够抑制逆反应的环己酮作为混合溶剂进行反应，顺利提升了图1所示各产物的ee值（图4）。该结果反馈的信息也验证了图3所示机理的合理性，即反应过程中ee值随时间降低的现象是由反应本身性质决定的，与催化剂的手性控制能力无关。
图4. 对映选择性的提升
（来源：Org. Lett.）
这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03292），该论文第一作者是中南大学化学化工学院博士生王敬，通讯作者为阳华教授、陈晓青教授和向皞月副教授。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、和湖南省自然科学基金的资助。
王敬（左，一作）；邓志雄（右，二作）
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